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系统性红斑狼疮(SLE)的治疗

2011-10-15 15:00:38 本文行家:bagybukn

系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮(systemicLupuserythematosus,SLE)是一个累及多系统多器官,临床表现复杂,病程迁延反复的自身免疫性疾病。多见于年轻女性,男女发病之比约为1:5~10。“SLE的病因”1、遗传因素。2、免疫功能紊乱。3、内分泌因素。4、其他因素。无论是哪种因素造成的,由易感基因参与、感染因子及自身免疫反应介导的免疫损伤和修复,是RA发病及病情演变的基础。抗原多

系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮


系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮(systemic Lupus erythematosus,SLE)是一个累及多系统多器官,临床表现复杂,病程迁延反复的自身免疫性疾病。多见于年轻女性,男女发病之比约为1:5~10。

“SLE的病因”  

1、遗传因素。2、免疫功能紊乱。3、内分泌因素。4、其他因素。无论是哪种因素造成的,由易感基因参与、感染因子及自身免疫反应介导的免疫损伤和修复,是RA发病及病情演变的基础。抗原多肽通过抗原提呈细胞激活T细胞,导致其他免疫细胞的活化,免疫球蛋白、致炎性细胞因子以及氧自由基等炎症介质产生增多,进而引起血管炎、滑膜增生、软骨及骨破坏等RA的特征性病理变化。(T、B淋巴细胞功能异常在发病中的作用已得到公认,淋巴细胞的功能异常导致多种细胞因子及多种自身抗体产生,进一步损伤机体各组织、脏器。)

  造血干细胞(hematopoietic stem cell, HSC),也成多功能干细胞,是造血系统的鼻祖,它具有向各种髓细胞和淋巴细胞发育分化的潜能,同时也具有一定的自我更新能力,可通过移植重建造血系统和免疫系统。

  围绕着这些基础下,造血干细胞移植才是治标治本的最有效的方法。造血干细胞移植(HSCT)治疗类风湿病的方法一般包括干细胞动员、采集、冻存、预处理和干细胞回输。在重建的过程中,主要通过以下机制诱导“免疫耐受”。

  

1.T、B淋巴细胞再生过程中免疫耐受的诱导

  对接受CD34+分选的HscT治的治疗研究发现,T细胞再生时T细胞受体(T cell receptor,TCR)β链V基因利用减少,TCR基因重排减少导致对抗原刺激的反应减弱或无反应,这与移植后机会性让感染有关,TCR切除环(T cell receptor excision circles,TRECs)是编码TCR的基因片段过程中产生的一种游离DNA环。TRECs被用于产生抗原特异性T细胞受体的α/β,是了解胸腺功能的一项指标。研究表明,HSCT后部分病人携带TREcs的淋巴细胞增多,表明胸腺被活化,理论上可以诱导对自身抗原产生中枢耐受,导致无反应身免疫病得以治愈。

  正常B细胞的分化受一系列预先程序化的机制调控,表现在不同分化阶段B细胞Ig基因重排和特异性膜标记的变化。研究发现HSCT后VH基因库的表达与正常B发生过程相似,即VH2、VH4、VH5及VH6基因表达相对增加,同时伴有的减少,直到移植后90天,VH3和VH4基因的表达与正常表达间差异无统计学意义;且重排的vH基因显示出某些功能上的不成熟,表现在受者的抗体与抗原特异性结合受阻,vH基因重排后B细胞进一步分化的障碍,受者接种疫苗后不能获得高特亲和性的抗体。由于B细胞接触抗原后分泌的自身抗体参与了自身免疫病的织损伤,B细胞再生过程中重排的VH基因功能上不成熟可以诱导免疫耐受,减轻免疫损伤。

  

2.免疫重建过程中达到新的免疫平衡

  HSCT后免疫功能的重建至少包括以下几个方面:功能性B淋巴细胞的恢复;胸腺及胸腺外T淋巴细胞的发生和发展;免疫效应括细胞毒性T细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK)的恢复;对抗原的处理及提呈功能的恢复。HSCT后的免疫重建中淋巴细胞各亚群的重建不同步,B淋巴细胞于6~12个月恢复,而T淋巴细胞需1~2年才能恢复。有研究发现大剂量化疗结合HSCT可以引起严重的、持续的CD4+T细胞抑制,CD4+/CD8+淋巴细胞比例倒置可持续至移植后2年,记忆性T细胞(CD4+、CD45RO+)占优势,分泌细胞因子的辅助性T细胞、CTL和白细胞介素(IL)-2应答性T细胞比率降低,这些T细胞对凋亡的易感性增加。对接受CD34+ HSCT病人的树突状细胞(DCl和DC2)研究还发现:DC1和DC2的数量在移植后60天才恢复到动员后的水平,半年后仍低于正值。

  由于HSCT后,多种免疫细胞、免疫调节因子、抗体、补体等发生变化,原先的免疫网络和平衡被打破,在免疫重建过程中可能达到新的平衡,从而可能使自身免疫病得以长期缓解。

  造血干细胞最早用于治疗恶性血液病,以后扩展到治疗遗传性疾病、自身免疫性疾病和某些实体瘤等。自1997年意大利学者Marmont等首先报告自体骨髓干细胞移植(ABMSCT)治疗1例长期严重的SLE病人,并获显著疗效以来,HSCT治疗SLE已有很多报道。HSCT通过预处理、自体干细胞分选已经回输或者异基因干细胞移植等措施,可以最大限度地去除自身激活的细胞,使免疫细胞对自身抗原产生达到新的免疫平衡。

  积极的治疗已使狼疮肾炎病人的10年生存率达到80%。从现有的资料来看,HSCT治疗SLE总的疗效优于其他自身免疫病如RA、SSC等,SLE移植相关羡慕发症及病死率也低于SSC。虽有复发,但总的疗效令人满意。近年来,国内也有多家医院将HSCT治疗SLE应用于临床。南方医院用Auto-PBSCT治疗12例SLE病人,6个月后病人血清中抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗RNP抗体、抗Sm抗体的含量恢复正常我院HSCT治疗难治性SLE 8例,4例为Auto-BMT,4例为Auto-PBSCT,无移植相关死亡。。移植后一年缓解率达87.5%。

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参考资料:
[1] 北京武警三院干细胞中心 http://www.n120.net/hblc/hblczl/249.htm
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bagybukn付琦 教授 干细胞专家 现任北京武警三院干细胞治疗中心主任   工作经历及任职 1、1988年7月至2008年10月在北京地坛医院从事临床工作,先后在国际病区、重症肝病区及急诊科工作。主要从事各类肝炎、肝硬化、肝癌的诊治及其他各类急慢性传染病的诊治及教学工作,参与了恩替卡韦、阿得福韦酯、拉米夫定、干扰素等多种抗病毒药物的Ⅱ、Ⅲ期临床研究及胚胎干细胞的临床研究治疗工作。 2003年4月至7月,在SARS一线工作,发表相关论文8篇。国内首次发现利巴韦林对心脏的不良反应。 2、2009年至2011年10月在广州南洋肿瘤医院工作,任医疗部 ...